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    5.關閉修改器(不然容易閃退)

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    這幾天學術圈都被國科大張夏衡教授團隊的張夏Nature作用霸屏了,在微博、衡團知乎等交際渠道都登上熱搜。隊打的芳尋龍?zhí)綄?2這篇Nature論文的破教標題是“Direct deaminativefunctionalization with N-nitroamines(N-硝基胺介導直接脫氨官能團化),原始文稿和支撐資料足足有360多頁,科書表征辦法徹底,香胺絕不是替代網(wǎng)傳的“三個學生用濃硫酸和濃硝酸誤打誤撞發(fā)現(xiàn)的反響”。


    張夏衡團隊。反響

    為什么張夏衡團隊的得諾獎研討作用被稱為“打破教科書的芳香胺代替反響”?而Nature的審稿人對此研討點評為:“不新穎,可是張夏徹底有資歷發(fā)Nature"。這篇研討為什么能推翻工業(yè)界140年來的衡團傳統(tǒng)工藝?

    以及,張夏衡團隊的隊打的芳研討作用有望取得諾貝爾化學獎嗎?

    要回答這些問題,咱們要把時刻線拉到140年之前,破教也便是科書這一切開端的起點。

    1884年的香胺瑞士蘇黎世,德國萌新化學家特奧多爾·桑德邁耶(Traugott Sandmeyer)正在其時化學屆大佬一維克多·梅耶爾的試驗室里上班。


    聞名的Sandmeyer反響。

    那時的有機組成化學正是一片待開墾的膏壤,每一個新反響、新物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)都或許拓荒一個全新的范疇。桑德邁耶的大志,是組成一種其時還難以捉摸的分子——苯乙炔。


    將苯環(huán)直接連在三鍵碳上,在其時的組成技能下是一個巨大的應戰(zhàn)。

    他的方案從邏輯上看十分奇妙:

    1. 從常見的苯胺動身,經(jīng)過重氮化反響,將其轉(zhuǎn)化為一個高活性的中心體——苯基重氮鹽。這個玩意兒很簡略爆,像一個蓄勢待發(fā)的繃簧,很簡略釋放出氮氣并生成其他產(chǎn)品。重氮化反響是幾十年前由彼得·格里斯(Johann Peter Griess)發(fā)現(xiàn)的,關于重氮化反響我先按下不表。
    2. 他挑選運用乙炔銅作為反響物。乙炔銅自身含有乙炔基(-C≡C-),他想象重氮鹽中的尋龍?zhí)綄?2苯基(Ph-)會代替乙炔銅中的某個部分,終究“嫁接”上去,構(gòu)成他朝思暮想的苯乙炔(Ph-C≡C-H)。

    這是一個斗膽而賦有想象力的假定,假如成功,他將從有機萌新晉級為組成大師。當桑德邁耶小心謹慎地將苯基重氮鹽與乙炔銅混合后,他滿懷等待地開端別離和提純產(chǎn)品。

    可是,效果卻令人懊喪。

    他并沒有得到料想中那個具有特別性質(zhì)的苯乙炔。相反,經(jīng)過剖析,他發(fā)現(xiàn)反響瓶里的首要產(chǎn)品,竟然是再一般不過的氯苯!

    What?

    這就像一個廚師想用寶貴的松露和和牛做一道尖端照料,效果端上桌的卻是一鍋一般的牛肉火鍋。關于許多研討者來說,這無疑是失利的沖擊,筆記上或許只會留下一句“反響未按預期進行,得到許多副產(chǎn)品氯苯”,然后敷衍了事。

    面對意外,桑德邁耶沒有將其簡略歸為失利。他展現(xiàn)出特殊的洞察力,經(jīng)過深入研討,發(fā)現(xiàn)是試驗中無意發(fā)生的氯化亞銅“悄悄”改變了反響方向,催化生成了氯苯。


    Sandmeyer反響機理。

    他順勢而為,主動用溴化亞銅、氰化亞銅進行測驗,成功制作出了溴苯和苯甲腈。一次“試驗失利”就此點鐵成金,催生了一個全新的、以他姓名命名的強壯反響——Sandmeyer反響。

    Sandmeyer反響的重要性,絕不是我這篇科普文章能講得完的,它能被業(yè)界用140多年,歷經(jīng)百余年而不衰,是由于它供給了一種“不行代替”的、精準改造分子骨架的中心辦法。

    它的中心價值在于,能夠完結(jié)一種高度定向的官能團轉(zhuǎn)化:將簡略易得的氨基。(-NH?)。,經(jīng)過重氮鹽這個要害中心體,精準地替換為鹵素。(-Cl, -Br)。或氰基。(-CN)。等重要官能團,而產(chǎn)品在藥物出產(chǎn)中運用價值極大。


    Sandmeyer反響的運用。

    假如你是有機化學家的話,改造化學結(jié)構(gòu)就好像做分子等級的手術,許多咱們需求的代替芳烴,無法經(jīng)過苯環(huán)的直接代替反響(如親電代替)來制備,或許會發(fā)生難以別離的混合物。而Sandmeyer反響完美地繞開了這些約束。

    1. 定位符號:氨基就像一個天然的“把手”,很簡略經(jīng)過硝化-復原等經(jīng)典辦法“裝置”在苯環(huán)的特定方位上。
    2. 預備切開:重氮化反響,能夠用亞硝酸這把“手術刀”切掉這個“把手”,并構(gòu)成一個高活性的“接口”(重氮鹽)。
    3. 接上新部件:Sandmeyer反響便是在銅鹽催化下,將氯、溴、氰基等“新部件”精準地連接到這個“接口”上。


    Sandmeyer反響中芳香重氮鹽的一系列轉(zhuǎn)化。

    Sandmeyer反響得到的產(chǎn)品,比方芳基氯化物和溴化物是極其重要的組成中心體,它們能夠經(jīng)過 Suzuki、Heck 等現(xiàn)代偶聯(lián)反響進一步構(gòu)建更雜亂的碳-碳骨架,這正是許多藥物分子的中心結(jié)構(gòu)!

    說白了,在張夏衡團隊的研討之前,業(yè)界為了得到這些藥物中心結(jié)構(gòu),都是用的都是這個辦法。

    將廉價的苯胺,經(jīng)過Sandmeyer反響轉(zhuǎn)化后,就變得不廉價了,變成極具制藥價值的質(zhì)料了。

    可是,這就Happy Ending了嗎?

    我還在之前埋了一個發(fā)現(xiàn)重氮反響的彼得·格里斯(Johann Peter Griess)。他發(fā)現(xiàn)重氮化合物的時分,也是萌新化學家,1858年他用亞硝酸處理苯胺的酸性溶液常常會發(fā)生一種亮堂的黃色沉淀物。這種物質(zhì)不只看起來很古怪,并且十分不穩(wěn)定,有時乃至會爆破。

    到后來格里斯搞清楚了,這玩意是重氮化合物,桑德邁耶才干憑借他的膀子開宣布Sandmeyer反響。


    運用苯胺制備重氮苯鹽,對溫度的要求十分高,要在0~5℃的條件。

    重氮反響的誕生故事就伴跟著爆破,在制藥界,我國更是把重氮工藝列為要點監(jiān)管的危險工藝,由于重氮反響爆破出事,層出不窮。


    重氮反響的機理。

    重氮鹽極易分化,在出產(chǎn)的時分是無法存儲的,需求現(xiàn)出產(chǎn)現(xiàn)用,有資料標明。許多重氮鹽即便放在在0℃的水溶液中也會緩慢分化,溫度升高,分化速率加速。

    這也是讓制藥界比較頭疼的作業(yè),要想經(jīng)過廉價的苯胺得到有價值的芳基鹵化物就必須要先重氮化,再經(jīng)過Sandmeyer反響制備。不經(jīng)過重氮反響,下一個過程Sandmeyer反響也無法進行,這個反響便是一環(huán)套一環(huán)的,缺一不行。

    并且,這看似兩個過程,里邊又蘊含了不少雷,重氮工藝要操控低溫,溫度高了就簡略炸,并且出產(chǎn)到的中心體芳基重氮鹽,要現(xiàn)用,無法存儲的,下一個環(huán)節(jié)又要套著Sandmeyer反響,而Sandmeyer反響也不是好惹的主,要用銅基催化劑,催化劑用的時刻長了,就簡略失活壞了,制藥屆關于重金屬的殘留容忍度很低,這期間又要精力不少別離、提純的過程。

    更憋屈的是,Sandmeyer辦法的底物普適性并不是很高,比方對一些藥物雜環(huán)作用就不顯著,乃至無效,有時分只能在特定場景運用,并不是一招鮮吃遍天的辦法。

    可是,瑕不掩瑜,為了搞藥,為了人類的美好新生活,重氮反響+Sandmeyer的道路盡管憋屈,可是也是一種很好的辦法,運用長了,業(yè)界也就遍及構(gòu)成了途徑依靠,相關的設備和工藝包現(xiàn)已很完善了,也就一向沿用到今日。

    提到這兒,咱們的主人公來了。咱們把時刻線拉回到。2025。年。

    張夏衡團隊的創(chuàng)造的芳香胺直接代替的辦法,極大程度上彌補了重氮反響+Sandmeyer的缺陷。

    團隊成員在一次試驗中偶爾發(fā)現(xiàn),用硝酸處理芳香胺時,會生成一種結(jié)構(gòu)早在19世紀就被報導過但長時刻被忽視的化合物——N-硝基胺。


    100年前就發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu),N-硝基胺,沒想到還有妙用。

    更要害的是,他們意識到這種物質(zhì)在特定條件下能十分順利地脫除一分子一氧化二氮(N?O),并生成高活性的芳基正離子等價物,意味著很簡略被代替,這正是Sandmeyer反響想要的。


    芳香胺的直接脫氨官能團化反響。

    比較脾氣火爆的芳基重氮鹽,這個。N-。硝基胺則溫文多了。

    因而,該反響無需在低溫下進行。該研討中選用的70°C(在1,2-二氯乙烷溶劑中),意圖僅僅是進步反響速率,歸于慣例的加熱促反響,與安全無關。乃至在某些情況下,反響在室溫下也能順利進行。


    N-硝基胺介導直接脫氨官能團化的事例和原理。

    并且團隊發(fā)現(xiàn)的這個道路,也不需求用一價銅作為催化劑,能夠做到無金屬催化,正中綠色化學的中心。

    并且,爆破的危險大大下降,底物的適用性更好,能夠包含藥物化學家簡直想要的一切重要的化學鍵。

    • C-Br、C-Cl、C-I、C-F這些鹵素鍵都能夠。
    • C-N、C-S、C-Se、C-O這些雜原子鍵也能夠。
    • 乃至C-C鍵也能構(gòu)成!


    直接脫氨氯化的底物適用范圍。


    其它脫氨官能團化的底物適用范圍。

    還有最重要的是,能夠不需求一環(huán)套一環(huán)了,能直接一鍋燉了,免除中心冗雜的中心體別離、提純的過程,不只節(jié)約出產(chǎn)時刻還節(jié)約本錢。

    為進一步進步操作快捷性,團隊開發(fā)了一鍋法脫氨穿插偶聯(lián)戰(zhàn)略,只需在脫氨反響中心體中直接參加相應的偶聯(lián)試劑,即可在同一反響系統(tǒng)中完結(jié)多種穿插偶聯(lián)反響,包含Negishi偶聯(lián)、復原穿插偶聯(lián)、Ullmann-Ma反響、Buchwald-Hartwig反響、金屬光氧化復原催化、Hirao反響及磺?;错懙?。


    一鍋法脫氨穿插偶聯(lián)反響。

    Nature。揭露審稿記載顯現(xiàn),作為審稿人之一的制藥巨子輝瑞公司高檔研制總監(jiān)Scott Bagley給予了“true tour de force(。真實的創(chuàng)作。)”的極高點評。


    Nature 審稿記載。

    到了2025年之后的化學家,再進行分子等級的“手術”,憑借張夏衡團隊的研討作用。曾經(jīng)的辦法,需求往分子中“埋雷”,埋重氮鹽這個簡略爆的結(jié)構(gòu),現(xiàn)在不需求了。

    1. 定位符號。:氨基就像一個天然的“把手”,很簡略經(jīng)過硝化-復原等經(jīng)典辦法“裝置”在苯環(huán)的特定方位上。
    2. 預備切開。:N-硝基胺反響,能夠用硝酸連接到氨基構(gòu)成N-硝基胺。不需求低溫,危險性大大下降。
    3. 接上新部件。:直接用一般的鹵代試劑代替,N-硝基胺結(jié)構(gòu)會轉(zhuǎn)化為笑氣。不需求金屬催化劑,不需求分過程,乃至還能夠一鍋燉。

    OK,到這兒,能夠回答本文最初的那幾個問題了。

    為什么張夏衡團隊的研討作用被稱為“打破教科書的芳香胺代替反響”?

    這個反響不只是打破,更是推翻,今后的教科書會因而特意添加一節(jié),來差異張夏衡團隊的反響和Sandmeyer辦法的差異。

    “不新穎,可是徹底有資歷發(fā)Nature"?以及這篇研討為什么能推翻工業(yè)界140年來的傳統(tǒng)工藝?

    由于,張夏衡團隊并沒有發(fā)現(xiàn)新的有機機理,也不是用的很富麗的催化辦法,其間的要害性的N-硝基胺中心體在100年前就有人報導了,這項作業(yè)本應該100年前就完結(jié)的,由于那個時分現(xiàn)已具有了相應的條件。

    張的作業(yè)能夠說是,發(fā)現(xiàn)了滄海遺珠,這適當所以有機化學底層的發(fā)現(xiàn)了,

    惋惜的是這140年間,其他人并沒有往這塊方向有大的打破,仍是繞不開重氮鹽,有或許是由于傳統(tǒng)的途徑依靠,究竟重氮化+Sandmeyer反響是經(jīng)典中的經(jīng)典。業(yè)界用習慣了,也很成熟了,能夠承受本來辦法的缺陷。

    當然,還或許是由于N-硝基胺,用硝酸去硝化苯胺類的物質(zhì),看起來便是做含能資料(炸藥),比方黑索金、奧克托金都含有這個結(jié)構(gòu)。還得是富有險中求啊。

    張夏衡團隊的研討作用有望取得諾貝爾化學獎嗎?

    我的估測是,很或許。由于諾貝爾化學獎這些年基本上給的是生化和運用資料,而化學中的底層內(nèi)容,組成和辦法學現(xiàn)已許多許多年沒有打破了,諾獎想給這些研討也無法給,張的研討歸所以有機組成辦法學這塊的原創(chuàng)作用,歸所以底層打破了。

    再便是有機化學的百寶庫《Name reaction》(人名反響),很或許要更新了,黃鳴龍反響之后,又會有中國人的姓名載入《Name reaction》的史書了。

    By the Way,這個反響,后續(xù)的優(yōu)化作業(yè)還有許多,要真實徹底代替業(yè)界的傳統(tǒng)辦法,還需求許多作業(yè),比方工藝包的開發(fā)、新設備的開發(fā),以及過程中面對的廢酸、還有尾氣等等的處理。

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